如何应应对结核药物引起的肝损伤 [复制链接]

近日神经内科确诊一例肺结核合并结核性脑膜炎的患者，根据相关指南需要使用“异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺”经典的四联抗结核药治疗，为防止出现抗结核药物所引起的肝损伤，是否需要预防性使用护肝药物呢？假如出现肝损伤了，又如何处理？下面跟着药师来了解一下。

异烟肼为一线抗结核药物中不可替代的首选药物，10%~20%的患者在服药后2个月内血清转氨酶升高，但绝大多数停用后能自行恢复。

一些临床资料显示，异烟肼的应用可引起20%左右的患者出现肝功能改变，约1.6%的患者可发展为症状性肝炎，使抗结核病的治疗中断；5%-10%症状性肝炎患者可发生急性、亚急性肝坏死，出现凝血酶原时间延长、肝性脑病而死亡；另有一部分表现为慢性活动性肝炎。其肝脏损害表现为深色尿、眼或皮肤*染，食欲不佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐等。

利福平单独使用肝损伤发生率约为1%，多发生于基础肝病患者，其肝脏损害主要为肝细胞、胆汁淤积的混合型肝炎，血清胆红素及转氨酶均升高。在疗程数周内，少数患者可出现血清氨基转移酶升高、肝肿大和*疸，大多数为无症状的血清氨基转移酶一过性升高，在疗程中可自行恢复，老年人、酗酒者、营养不良、原有肝病或其他因素造成肝功能异常者较易发生。

吡嗪酰胺肝*性随着用药剂量增加而加重，多在用药后3个月内出现肝损害，症状的轻重因剂量、给药方法及个体而相差悬殊；吡嗪酰胺可致肝细胞性肝炎，出现血清胆红素和转氨酶水平升高，重者可引起肝功能衰竭。

乙胺丁醇引起肝功能损害的风险相对较低，但亦可引起严重肝损伤。

综上，经典的一线抗结核药均具有肝*性，联合应用时肝*性将会更加突出，发生率从2.5%-34.9%不等。众多研究发现抗结核药不良反应出现时间多为开始服药后2个月以内，2个月内发生肝*性约占总不良反应的80%。在我国，抗结核药物引起的药物性肝损伤（DILI）发生率为2.55%。

抗结核治疗过程中的预防性保肝治疗是指在肝功能尚未出现异常时使用保肝药物，对此目前学术界争议较大。

一方面确有部分研究支持预防性保肝治疗，但是另一方面却又缺乏确实可信的大规模临床试验的依据。

因此，专家建议仅对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗。

高危因素患者是指老年人、酗酒者、肝炎病*感染或合并其他慢性肝病者、营养不良者、人免疫缺陷病*感染者以及携带遗传易感因素者等。因此，这类人群在进行抗结核治疗时应给予护肝药物预防肝*性发生。

抗结核药物性肝损伤根据肝损的持续时间可分为急性和慢性，前者是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内；后者是指药物性肝损伤发生6个月后，血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血清碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤和混合型。

根据发病机制可将药物性肝损伤分为固有型（可预测性，与药物剂量密切相关，个体差异不显著）和特异质型（不可预测性，与药物剂量常不相关，个体差异显著，又可分为免疫特异质型和遗传特异质型）。抗结核药物中的异烟肼、利福平及吡嗪酰胺所致药物性肝损伤多为前者。

药物性肝损伤的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型药物性肝损伤可减少药物剂量。

对于抗结核药物所致药物性肝损伤，专家推荐：

（1）仅ALT3倍ULN（正常上限），无明显症状，密切观察下保肝治疗，酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物；

（2）ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，停用有关抗结核药物，密切观察下保肝治疗；

（3）ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有*疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN，马上停用所有抗结核药物，积极保肝治疗。

目前保肝药物主要有甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇、水飞蓟素、硫普罗宁；降低胆红素的药物主要有熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、茴三硫；降酶的药物主要有联苯双酯。

糖皮质激素宜用于治疗免疫机制介导的药物性肝损伤，但需严格掌握适应证，避免引起结核病病情加重。

重度肝损伤及肝衰竭在上述治疗的基础上，可选用N-乙酰半胱氨酸及促肝细胞生长素，必要时可用人工肝、人工肾支持疗法或肝移植。在肝功能恢复中（后）应根据肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，在医生指导下合理添加抗结核药物。

1、抗结核治疗前应详细告知医生您的病史，包括既往史、合并症、既往用药史及个人史等，同时需完善相关检查，如肝脏生化指标、肝炎病*血清免疫标志物等。对于具有上述高危因素的患者，应考虑预防性护肝治疗。

2、在抗结核治疗中应严密监测肝脏生化指标的变化：

（1）有高危因素者前2个月每1~2周监测肝功能1次，此后若肝功能正常可每月监测1~2次；

（2）无高危因素者可每月监测肝功能1次，出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能；

（3）发生抗结核药物性肝损伤后，根据肝功能损伤程度每周监测肝功能相关指标l~2次。

3、尽可能避免同时使用其他具有肝损害的药物，如唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、对乙酰氨基酚等；在抗结核药物使用期间应避免饮酒。

4、有条件者应根据N-乙酰转移酶2（NAT2）的基因多态性指导异烟肼的剂量，慢代谢者减少剂量，中间代谢者和正常代谢者用常规剂量。

5、对合并病*性肝炎的患者，根据其肝功能状况、病*载量和结核病病情，决定抗病*和抗结核治疗顺序。

参考文献

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钟德胜

主管药师，医院临床药师，南方医科大学药理学硕士

获国家卫生健康委“临床药师”证书及“临床药师师资”证书、年度广东省“最美药师”称号、国家卫生健康委“培英计划”培训证书及优秀学员证书。广东省精准医学应用学会精准用药分会委员、广东省药学会第一届临床药学服务与实践专家委员会委员、广东省药物治疗学专委会青年委员会委员。主要致力于神经内科相关药物的合理使用。曾在丁香园、医脉通、医学界、岭南药学等平台发表科普文章，累计阅读量超过26万人次。

李楚云

医院临床总药师

药品安全合作联盟（PSM）广东惠州分站站长；广东省药理学会理事会理事/临床合理用药管理专业委员会常务委员/药物警戒联盟常务委员；广东省药学会药学科普专家委员会顾问等。

作者：广东省药学会医院钟德胜

审稿：广东省药学会医院李楚云

编辑：广东省药学会中医院医院罗晓莹