导读
年欧洲肝脏研究学会年会（EASL）即将于6月22日-26日在英国伦敦召开。本次会议公布了多项慢性乙型肝炎（CHB）新药的最新研究数据，本文将重点介绍EDP-、GST-HG和ALG-的研发进展，具体如下所述。
EDP-：在病毒学抑制CHB患者中进行的为期28天1b期研究数据公布
（摘要号：SAT）
研究背景
EDP-是一种新型的II类乙型肝炎病毒（HBV）核心抑制剂，在HBV小鼠模型中使病毒载量降低4-log。1b期研究评估了EDP-多次递增剂量（MAD）在经核苷（酸）类似物（NUC）治疗获得病毒学抑制的CHB患者中的安全性、药代动力学（PK）和抗病毒活性。
研究方法
本项1a/b期、随机、双盲、安慰剂对照研究分两部分进行。在第1部分中，健康成人受试者接受EDP-或安慰剂单次或多次递增剂量给药。在第2部分中，经NUC治疗获得病毒学抑制的非肝硬化、乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性或阴性受试者以3:1的比例接受EDP-或安慰剂治疗（24例受试者分为3个队列：mg组、mg组和mg组），持续28天。
研究结果
入组的24例受试者主要为男性（63%）、亚洲人（67%）、HBeAg阴性（88%），接受替诺福韦治疗（92%），平均年龄为45岁，平均体重指数（BMI）为27kg/m2。
除1例出现中度腹痛事件（mg组）导致停药和1例对芦荟乳膏出现重度过敏反应（mg组）外，所有治疗期间出现的不良事件（TEAE）（n=20）均为轻度。无其他3级TEAE或任何严重不良事件（SAE）。未观察到有临床意义的实验室检查异常、肝功能检查升高或临床相关的心电图（ECG）或生命体征变化。
EDP-的PK支持每日一次（QD）给药，谷浓度约为paEC50的21倍。在28天治疗期间，HBVDNA仍检测不到，未报告病毒学失败或突破。在第28天，在EDP-组中观察到HBeAg阴性和HBeAg阳性患者的HBVRNA最大降幅分别为2.3log和2.8log，而安慰剂组为1.2log。HBeAg、乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）无明显变化。
研究结论
在经NUC治疗获得病毒学抑制的CHB患者中，EDP-治疗28天安全且耐受性良好，显示时间线性PK支持QD给药，浓度为paEC50的21倍，并导致更高log的HBVRNA降低，在接受EDP-的HBeAg阳性患者中观察到最高降幅达2.8log。
GST-HG在CHB受试者中的安全性、PK和抗病毒活性评估
（摘要号：SAT）
研究背景
GST-HG是一种新型HBV衣壳蛋白装配调节剂，其在健康受试者中的安全性、耐受性和PK之前已有报道。本研究旨在评估GST-HG多次给药在CHB患者中的安全性、PK和抗病毒活性。
研究方法
这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增Ib期研究。未接受干扰素或NUC治疗（分别12或6个月）、HBeAg阳性或阴性（血清HBVDNA分别≥2×或≥2×IU/mL）的CHB患者接受GST-HG（25、50和mg口服，BID给药），持续28天。每个队列中的10例患者随机接受药物或安慰剂治疗（4:1）。
使用经验证的LC-MS/MS方法定量测定血浆中的GST-HG。使用WinNonlin8.3软件计算PK参数。使用定量实时PCR测定血清HBVDNA和HBVpgRNA，通过ELISA方法测定血清HBV抗原。
研究结果
25、50或mg的GST-HGBID给药28天的耐受性良好。未报告SAE或不良事件（AE）数量呈剂量相关性增加。未发生导致治疗中止的TEAE。
观察到血清HBVDNA快速且稳健下降（25、50和mg剂量组的中位数分别为2.9、3.3和3.5log10IU/ml）。在治疗第29天，所有剂量组的血清HBVpgRNA水平下降中位数为2.2log10U/ml，mg剂量组的最大下降中位数为2.40log10U/ml。
未观察到病毒学突破。未观察到血清HBsAg、HBeAg或HBcrAg有统计学意义的下降。但接受药物治疗的患者血清HBeAg和HBcrAg有下降趋势。血浆GST-HG暴露与剂量成比例增加。给药28天后观察到中度蓄积（平均值1.67-2.38）。
研究结论
25、50或mg的GST-HGBID口服给药28天安全且耐受性良好。其可使血清HBVDNA快速、稳健和剂量依赖性下降，血清HBVpgRNA水平也显著下降。血浆GST-HG暴露几乎与剂量成正比。因此，GST-HG治疗CHB的进一步临床研发是有必要的。
ALG-单次剂量递增给药在健康受试者中的安全性、耐受性和PK评估
（摘要号：SAT）
研究背景
ALG-是一种旨在降低HBsAg的反义寡核苷酸，本研究旨在评估ALG-在CHB受试者中的安全性、耐受性、PK和抗病毒活性。
研究方法
这是一项双盲、随机、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增研究，分两部分进行。第1部分纳入8例健康受试者（包括至少4例亚洲患者），以3:1的比例随机接受ALG-或安慰剂单次剂量递增皮下（SC）给药。第2部分计划纳入8例CHB受试者，以3:1的比例随机接受ALG-或安慰剂多次剂量递增SC给药。在整个研究期间进行安全性评估、病毒标志物（第2部分）和采集血浆/尿液PK样本。
研究结果
在第1部分中，前2个队列的健康受试者接受了单次50或mgSC剂量的ALG-或安慰剂。受试者的平均年龄为28岁，94%为男性，50%为亚洲人。
ALG-耐受性良好。未发生SAE或剂量限制性毒性，除1例出现注射部位压痛（2级）外，所有TEAE的严重程度均为轻度。所有治疗期间出现的实验室检查异常均≤2级。未报告具有临床意义的体格检查、生命体征或ECG异常。
血浆ALG-暴露在50-mg之间以略高于剂量比例的方式增加，具有低至中度变异性。ALG-表现为快速吸收、高分布容积、高血浆清除率和低尿排泄。在亚裔和非亚裔受试者之间未观察到安全性或PK差异。根据观察到的暴露情况和非临床研究，预计ALG-剂量≥mg在CHB受试者中具有抗病毒活性。
研究结论
ALG-在健康受试者中单次SC给药高达mg时安全且耐受性良好，具有可预测的PK特性。
参考文献：
1.FeldJ,LawitzE,NguyenTT,etal.EDP-,anovelpangenotypicclassIIhepatitisBviruscoreinhibitor
inalresultsofa28-dayphase1bstudyinnuc-suppressedchronichepatitisBpatients.EASL.AbrastsSAT.
2.MaiJ,ZhangH,WuM,etal.Safety,pharmacokineticsandantiviralactivityofGST-HG,ahepatitisBviruscapsidassemblymodulator,insubjectswithchronichepatitisB.EASL.AbrastsSAT.
3.GaneEJ,YuenMF,SchwabeC,etal.Safety,tolerabilityandpharmacokineticsofsingleascendingdosesofALG-,aGalNAc-conjugatedantisenseoligonucleotide,inhealthysubjects.EASL.AbrastsSAT.
来源：医脉通肝脏科
